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Agentes quelantes

Revisión sobre ácido alfa lipoico y glutatión en la intoxicación por mercurio

En esta revisión se habla de las propiedades protectoras del glutatión en la intoxicación por mercurio, y de lo que es más importante, del ALA (ácido alfa lipoico) como agente quelante. En el protocolo que estoy siguiendo para desintoxicarme se combina DMSA o DMPS con ALA, o se toma únicamente ALA. Para el autor de este artículo, el ALA es una buena opción pero mucho menos eficaz que el DMSA o DMPS: en el apartado ALA versus agentes quelantes ditiol se recogen los resultados de un estudio según el cual el mejor quelante sería el DMPS mientras que el ácido alfa lipoico sólo eliminaría un 35% de mercurio. Cutler no está de acuerdo con esto. Lo explica en el foro de autismo-mercurio, donde dice que el ALA no es un quelante, sino que se convierte en DHLA que sí lo es mediante la actividad mitocondrial. Para que se pueda llevar a cabo esa actividad se necesita oxígeno y sangre que lo transporte. Dado que los riñones se seccionaron y de ahí se midió la cantidad de mercurio, no pudo haber actividad mitocondrial relevante para convertir el ALA en DHLA.

El DMSA y el DMPS no atraviesan la barrera hematoencefálica. Así que si queremos eliminar el mercurio del cerebro tenemos que tomar ALA que sí la atraviesa.

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TOXICIDAD DE MERCURIO Y ANTIOXIDANTES: PARTE I: ROL DEL GLUTATIÓN Y ÁCIDO ALFA LIPOICO EN EL TRATAMIENTO DE TOXICIDAD POR MERCURIO

                                                                                                                                                                                                  Lyn Patrick, ND

Mercurio: fuentes de exposición

Según la Agencia de Sustancias Tóxicas y Registro de Enfermedades (ATSDR) del departamento de salud y servicios humanos de EE.UU., el mercurio aparece como el tercer metal más frecuentemente encontrado (plomo y arsénico son primero y segundo) y la sustancia más tóxica en los Estados Unidos. Este cálculo proviene de la lista de prioridades de sustancias peligrosas del gobierno de EE.UU. Esta lista incluye, en orden de prioridad, sustancias que han sido encontradas en sitios de desechos peligrosos de la lista nacional de prioridades (sitios “superfund”) que “plantean la amenaza potencial más significativa para la salud humana debido a su toxicidad conocida o sospechada y a la frecuencia de exposición.” De 1.467 sitios de desechos peligrosos que figuran en la lista nacional de prioridades en 1998, se identificaron niveles tóxicos de mercurio en 714. La toxicidad de mercurio también es considerada la segunda causa más común de envenenamiento por metales pesados con 3.596 casos relatados en 1997 por la Asociación Americana de Centros de Control de Envenenamiento.

Las emisiones anuales mundiales de mercurio a la atmósfera se han estimado en 2.200 toneladas métricas. Un tercio de estas emisiones se originan a partir de fuentes naturales (erupciones volcánicas y descomposición de sedimentos que contienen mercurio) y dos tercios de fuentes artificiales. El 25% del total de emisiones en todo el mundo provienen de la quema de combustibles fósiles. En los Estados Unidos, el 26 por ciento (64,7 toneladas/año) de las emisiones de mercurio a la atmósfera provienen de la incineración de desechos médicos, como la cremación.

Actualmente hay 1.782 avisos (uno por masa de agua) emitidos por la Agencia de Protección Ambiental de EE.UU. (EPA) en 41 estados de los Estados Unidos para restringir el consumo de alguno de los pescados de la zona o de marisco debido a su contenido en mercurio. Dieciséis estados han emitido en todo el estado o en la costa avisos recomendando restringir el consumo de pescado capturado en el estado o a lo largo de la costa debido a la contaminación de metilmercurio.

El Grupo de Trabajo Ambiental, en una presentación ante el Comité Asesor de la Comida de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU (FDA), recientemente presentó datos advirtiendo de las consecuencias para los fetos de las embarazadas que siguen el asesoramiento de consumo de pescado de la FDA y comen 12 onzas de pescado “seguro” a la semana. El Grupo de Trabajo Ambiental estima que más del 25 % de los niños en Estados Unidos se verían expuestos intrauterinamente a niveles de mercurio por encima de las dosis de referencia seguras de la EPA (0,1 μg metilmercurio/kg de peso corporal/día) durante al menos 30 días durante la gestación, y tendrían un mayor riesgo de daño neurológico.

La ATSDR considera que cualquier persona que viva en estrecha proximidad a una antigua explotación minera de mercurio, instalación de reciclaje, incinerador municipal o médico, o plantas de generación eléctrica de combustión de carbón, está en riesgo de intoxicación por mercurio. Las personas que habitualmente consumen pescado contaminado, cazadores que consumen carne o tejidos de órganos de mamíferos marinos y fauna salvaje, los individuos con un “gran número” de amalgamas dentales así como embarazadas o mujeres lactantes (y sus fetos en desarrollo y los bebés alimentados con leche materna), los que utilizan productos de consumo que contienen mercurio (cremas para aclarar la piel o productos faciales antisépticos, diuréticos o laxantes que contienen mercurio y polvos dentales), o aquellos que viven o trabajan en edificios pintados con pintura de látex que contiene mercurio también se consideran riesgo significativo. El mercurio de la pintura de látex se eliminó de fabricación en 1991 pero aún puede estar disponible en los inventarios de reserva de contratistas y almacenes.

El mercurio se encuentra en el medio ambiente en tres estados básicos: mercurio elemental o vapor de mercurio, mercurio inorgánico y mercurio orgánico (etil-, metil-, alquilo-, o fenilmercurio). Cada forma tiene un perfil individual toxicológico y una evolución metabólica. La fuente más frecuente de exposición al mercurio está abierta al debate. En una exposición individual, la ingesta estimada y la retención de vapor de mercurio elemental (de las amalgamas dentales y la contaminación atmosférica) en individuos no expuestos ocupacionalmente tiene un rango más amplio (3,9-21,0 μg/día) que si es exposición a inorgánico (4,3 μg/día) o metilmercurio (1-6 μg/día).

Mercurio elemental

El mercurio elemental, que se encuentra en los termómetros, termostatos, amalgamas dentales, y mercurio añadido a la pintura de látex, con el tiempo entra en un estado vaporizado. El 80% de vapor de mercurio elemental inhalado se absorbe y puede cruzar la barrera hematoencefálica o alcanzar la placenta. El vapor de mercurio en el tracto gastrointestinal se convierte en sulfuro de mercurio y se excreta en las heces. Sin embargo, el vapor de mercurio de los riñones,  el depósito principal de mercurio elemental, se lleva a todas partes del sistema nervioso central como un gas liposoluble.

El vapor de mercurio se puede también oxidar a mercurio inorgánico por la catalasa y puede fijarse a grupos tiol en la mayoría de las proteínas (enzimas, glutatión), o en casi cualquier proteína estructural. El mercurio elemental también puede ser metilado por microorganismos en el suelo y el agua y, potencialmente en el tracto gastrointestinal humano, donde puede transformarse en metilmercurio orgánico, la forma que se encuentra en el pescado, fungicidas y pesticidas. El mercurio elemental y sus metabolitos tienen el efecto tóxico de desnaturalizar las proteínas biológicas, inhibiendo enzimas e interrumpiendo el transporte de membrana y la absorción y liberación de neurotransmisores. La exposición crónica se manifiesta más comúnmente como aumento de la excitabilidad e irritabilidad, temblores, y gingivitis.

Con menos frecuencia, la exposición crónica causa daños en el sistema nervioso central y periférico que se manifiestan como un temblor fino carácterístico de las extremidades y los músculos faciales, inestabilidad emocional e irritabilidad. En raras ocasiones, la exposición significativa puede causar acrodinia o “enfermedad de rosa” que implica una erupción rosada en las extremidades, prurito, parestesias y dolor.

Mercurio inorgánico

El mercurio inorgánico (sales de mercurio) se encuentra en los productos cosméticos, laxantes, polvos dentífricos, diuréticos, y antisépticos. El mercurio inorgánico se puede formar a partir del metabolismo de vapor de mercurio elemental o metilmercurio. Aunque el mercurio inorgánico normalmente no llega a la placenta o cruza la barrera sangre-cerebro, se ha encontrado en el cerebro neonatal debido a la ausencia de una barrera sangre-cerebro completamente formada. El mercurio inorgánico forma complejos con el glutatión en el hígado y se secreta en la bilis como complejo cisteina-mercurio o glutatión-mercurio. La exposición crónica a las sales inorgánicas de mercurio afecta principalmente a la corteza renal y puede manifestarse como fallo renal (disuria, proteinuria, hematuria, oliguria, y uremia) o problemas gastrointestinales (colitis, gingivitis, estomatitis, y salivación excesiva). Pueden aparecer irritabilidad y ocasionalmente acrodinia.

Mercurio orgánico

Considerado el más tóxico y la forma de exposición más frecuente al mercurio, el mercurio orgánico se encuentra en el pescado, las aves de corral que han sido alimentadas con harina de pescado, pesticidas, fungicidas, insecticidas, y vacunas que contienen timerosal. El timerosal, que es 49,6 % etilmercurio (una forma orgánica de mercurio), se ha utilizado como conservante en vacunas desde 1930. En la actualidad se mezcla con DTaP (vacuna difteria-tetanos-tosferina), Hib y hepatitis B o es utilizado en el proceso de fabricación de vacunas, con cantidades traza resultantes estando presente en el producto final. Sobre la base de las recomendaciones de los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) para la vacunación, un niño de seis meses de edad, si recibe todas las vacunas que contienen timerosal, podría ser inyectado con 187.5-200 μg de metilmercurio, equivalente a más de 1,0 μg por día. Esta cantidad supera los límites de referencia para la exposición al mercurio marcado por la EPA de 0,1 μg/kg/day. En los Estados Unidos, a solicitud de la FDA, todas las vacunas están siendo producidas como vacunas libres de timerosal o con timerosal reducido (> 95 por ciento de reducción). Las vacunas con timerosal están todavía disponibles y se utilizan en la práctica clínica.

El metilmercurio se absorbe casi por completo (95-100 por ciento) en el tracto gastrointestinal humano, 90 % del cual es finalmente eliminado a través de las heces. El metilmercurio está presente en el cuerpo como un complejo soluble en agua, principalmente con el átomo azufre de ligandos tioles, y cruza la barrera sangre-cerebro formando un complejo con L-cisteína en una molécula semejante a la metionina. El metilmercurio se absorbe en la placenta y es almacenado en el cerebro fetal en concentraciones que exceden los niveles de sangre materna. Después de ser liberado desde las células en un complejo con glutatión reducido, el metilmercurio se degrada en el conducto biliar en un complejo con la L-cisteína. Sólo el 10% del metilmercurio se elimina por vía renal. El resto, o bien se somete al reciclado enterohepático, o a desmetilación por la microflora en el intestino y sistema inmune, y se elimina finalmente a través de las heces.

La mayoría de metilmercurio en estudios con animales se degrada a, y se elimina como mercurio inorgánico a razón de 1% por día. Al menos un estudio ha demostrado la capacidad de dos formas comunes de levadura gastrointestinal para convertir metilmercurio en mercurio inorgánico. La desmetilación por la microflora intestinal es un paso crucial en la eliminación del metilmercurio del cuerpo, pero la investigación aún no ha identificado los mecanismos o los microbios responsables de este sistema de desintoxicación. La reabsorción enterohepática también es un hecho significativo en el metabolismo del metilmercurio; más de 70% se reabsorbe desde el intestino y es devuelto al hígado.

El mercurio inorgánico se ha encontrado como la forma principal de mercurio en el tejido cerebral en los seres humanos fatalmente expuestos a metilmercurio. La conversión de metilmercurio a mercurio inorgánico se cree que tiene lugar en las células fagocíticas en el hígado o en las células astrogliales del cerebro.

La mayoría de la toxicidad debida a la exposición al metilmercurio implica al sistema nervioso central. El metilmercurio puede causar desmielinización, disfunción autonómica, retardo de la conducción nerviosa sensorial, migración neuronal anormal, y división celular anormal del sistema nervioso central. Síntomas de toxicidad crónica incluyen parestesias, neuropatía periférica, ataxia cerebelosa, acatisia, espasticidad, pérdida de memoria, demencia, visión estrecha, disartria, problemas de audición, olfato y gusto, temblores, y depresión.

La exposición al metilmercurio también parece aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular. En un estudio prospectivo a largo plazo, tanto la ingesta de peces de agua dulce no grasos como el contenido de mercurio en el pelo, demostraron una correlación estadísticamente significativa con aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio. Los hombres con el mercurio más alto en el pelo tenían 2,9 veces más riesgo de muerte cardiovascular. Un examen de la misma cohorte encontró una correlación significativa entre mercurio en el pelo y un mayor riesgo de progresión de la aterosclerosis carotídea. La exposición prenatal al metilmercurio se ha correlacionado con elevaciones significativas de la presión arterial en niños de siete años de edad, como consecuencia del consumo de pescado materno.

El etilmercurio (fungicidas, timerosal en vacunas y gamma globulina) también causa toxicidad renal y del sistema nervioso central y se deposita en el hígado, riñones, piel, cerebro, bazo, y plasma. El etilmercurio, como el metilmercurio, se metaboliza a la forma inorgánica y representa el 50% del mercurio eliminado por la orina. El etilmercurio en realidad se puede convertir en mercurio inorgánico en los tejidos en cantidades mayores y más rápidamente que el metilmercurio. Como el metilmercurio, las heces son la principal vía natural de eliminación. La Tabla 1 resume las formas de mercurio y su farmacocinética.

Tabla 1

Metilmercurio Mercurio elemental Mercurio inorgánico
Fuentes

Pescado, aves de corral, pesticidas

Amalgamas dentales, pinturas antiguas de látex, combustibles fósiles, termómetros, incineradores, ocupacional. Desmetilación de metilmercurio por la microflora intestinal, oxidación biológica de mercurio elemental
Absorción 95-100 % en tracto intestinal, 100% de vapor inhalado 75-85% de vapor absorbido 7-15 % de dosis ingerida absorbida, 2-3 % de dosis absorbida por la piel en animales
Distribución Lipofílico, distribución a lo largo del cuerpo, fácilmente cruza barrera hematoencefálica y placenta, se acumula en cerebro, riñón. Lipofílico, se distribuye a lo largo del cuerpo, cruza barrera hematoencefálica y placenta, se acumula en cerebro, riñón No cruza barrera hematoencefálica o placenta, se encuentra en cerebro de recién nacidos, se acumula en riñón
Metabolismo Complejo con cisteína se necesita para la absorción intracelular, lentamente se desmetila a mercurio inorgánico en cerebro por macrófagos titulares, hígado fetal y radicales libres. Oxidado intracelularmente a mercurio inorgánico por la catalasa y peróxido de hidrógeno Metilado por microflora intestinal; se une e induce biosíntesis de metationeína
Excreción 90% bilis, heces; 10 % orina Orina, heces, sudor, saliva Orina, bilis, heces, sudor, saliva
Causa de toxicidad Desmetilación a mercurio inorgánico (divalente); genera radicales libres; se une a tioles en enzimas y proteínas estructurales Oxidación a mercurio inorgánico (divalente) Se une a tioles en enzimas y proteinas estructurales

Mecanismos de toxicidad del mercurio

El mercurio puede causar daño bioquímico a los tejidos y genes a través de diversos mecanismos, como la interrupción de la homeostasis del calcio intracelular, interrupción del potencial de membrana, alteración de la síntesis de proteínas, y la interrupción de las vías de aminoácidos excitadores en el sistema nervioso central. Daño mitocondrial, peroxidación lipídica, destrucción de microtúbulos, y acumulación neurotóxica de serotonina, aspartato y glutamato. Son todos mecanismos de neurotoxicidad del metilmercurio.

Con el tiempo, tanto el metilmercurio como el vapor de mercurio elemental, se transforman en el cerebro en mercurio inorgánico, que se une firmemente a macromoléculas que contienen sulfhidrilos. Tanto el metilmercurio como el mercurio inorgánico se unen a proteínas que contienen tioles de diverso peso molecular (glutatión, cisteína, albúmina, etc.). La unión y la disociación de estos complejos mercurio-tiol se cree que controlan el movimiento de mercurio y sus efectos tóxicos en el cuerpo. El daño mitocondrial a partir del estrés oxidativo puede ser el primer signo de neurotoxicidad con metilmercurio. Un estudio en el tejido neural indica que la cadena de transporte de electrones parece ser el sitio donde se generan los radicales libres, dando lugar a daño oxidativo inducido por metilmercurio.

Unión mercurio-tiol

Debido a que las constantes de estabilidad (energía necesaria para formar y romper enlaces) para el mercurio y complejos tiol (glutatión, cisterna, albúmina, etc) son tan altas, el mercurio se une a cualquier tiol libre disponible y el tiol de mayor concentración será el más frecuentemente ligado. La velocidad de reacción es casi instantánea. Aunque el enlace mercurio-sulfhidrilo es estable, es lábil en presencia de otro grupo sulfhidrilo libre, por lo tanto, el metilmercurio será redistribuido a otros ligandos  que contienen sulfhidrilos competidores. Esta es la base para la quelación de metales pesados ​​con compuestos de sulfhidrilo como DMPS y DMSA: proporcionar grupos sulfhidrilo libres en altas concentraciones para estimular al metal a pasar desde un ligando que contiene sulfhidrilo a otro.

Las moléculas endógenas que contienen tioles – glutatión, cisteína, homocisteína, metalotioneína, y albúmina – contienen átomos de azufre reducidos que se unen a iones de mercurio y determinan el destino biológico de los compuestos de mercurio en el cuerpo. El complejo de metilmercurio y cisteína puede actuar como una “imitación molecular” para el aminoácido metionina y entrar en el sistema nervioso central a través del mismo mecanismo que la metionina usa para cruzar la barrera hematoencefálica. Tioles endógenos transportan compuestos de mercurio y actúan para preservarlos de enlazar a otras proteínas, previniendo del daño funcional en tejidos. En general, cuanto mayor sea la concentración de cisteína o de grupos tiol en un medio celular, menor será la concentración de mercurio divalente intracelular. Es decir, mayores concentraciones de tioles parecen proteger contra la acumulación de mercurio, tanto in vivo como in vitro.

Glutatión en la unión a metales pesados

El glutatión es el compuesto más común en células de mamíferos que contiene sulfhidrilos, de bajo peso molecular, presente en cantidades milimolares en la mayoría de células. Como resultado de la unión de mercurio y glutatión y la subsiguiente eliminación de glutatión intracelular, los niveles de glutatión reducido disminuyen en varios tipos específicos de células en la exposición a todas las formas de mercurio. En células gliales, eritrocitos humanos y tejido renal de mamíferos se ha comprobado que bajan significativamente los niveles de glutatión reducido, una importante fuente de protección oxidante. El mercurio, así como el cadmio, genera radicales hidróxilo altamente tóxicos por la descomposición de peróxido de hidrógeno, que además agotan las reservas de glutatión. Hay pruebas de que la merma de glutatión puede provocar daño neurológico; niveles bajos de glutatión se han encontrado en la enfermedad de Parkinson y en la lesión cerebral de isquemia-reperfusión.

El glutatión, como portador de mercurio y antioxidante, tiene tres funciones específicas en la protección del cuerpo a la toxicidad del mercurio. En primer lugar, el glutatión se une específicamente con el metilmercurio, formando un complejo que impide que el mercurio se una a las proteínas celulares y cause daños a enzimas y tejidos. El complejo glutatión-mercurio también reduce el daño intracelular evitando que el mercurio entre en las células de los tejidos y se convierta en una toxina intracelular.

En segundo lugar, los complejos glutatión-mercurio se han encontrado en el hígado, el riñón y el cerebro, y parecen ser la forma principal en la que el mercurio se transporta y se elimina del cuerpo. El mecanismo de transporte no está claro, pero los complejos de glutatión y mercurio son la forma predominante de mercurio tanto en bilis como en orina. El glutatión y cisteína, actuando como portadores de mercurio, en efecto parecen controlar la tasa de emanación de mercurio a la bilis; la tasa de mercurio que se segrega en la bilis parece ser independiente del real flujo biliar. Cuando el flujo de bilis aumenta o disminuye, el contenido de mercurio en la bilis cambia inversamente, así que el flujo neto de mercurio desde el hígado permanece sin cambios. Sin embargo, si aumentan los niveles biliares de glutatión y cisteína, aumenta la secreción biliar de metilmercurio en ratas. Otros estudios han confirmado estos datos en animales. A la inversa, la reducción del glutatión inhibe la secreción biliar de metilmercurio en animales y el bloqueo de la producción de glutatión parece parar la liberación biliar de mercurio.

Las células de la barrera sangre-cerebro (células endoteliales de los capilares cerebrales) liberan mercurio en un complejo de glutatión. La inhibición de la producción de glutatión en estas células inhibe su capacidad de liberación de mercurio. El mercurio se acumula en el sistema nervioso central principalmente en los astrocitos, las células que proporcionan la primera línea de defensa para el sistema nervioso central contra compuestos tóxicos. Los astrocitos son las primeras células en el tejido cerebral que encuentran metales que cruzan la barrera sangre-cerebro. También contienen altos niveles de glutatión, y metalotioneína, ambos portadores de metales pesados. Se plantea la hipótesis de que los astrocitos sean el depósito principal de mercurio en el cerebro. En los estudios con los astrocitos, la adición de glutatión, estimuladores de glutatión, o precursores de glutatión mejora significativamente la liberación de mercurio de estas células en un complejo con glutatión. Fujiyama et al también sugieren que la conjugación con el glutatión es la principal vía de flujo de salida de mercurio a partir de astrocitos. El glutatión también aumenta la eliminación del mercurio desde el tejido renal. Los estudios realizados en células renales de mamíferos revelan que el glutatión es un 50% tan eficaz como el agente quelante DMSA (ácido dimercaptosuccínico) para prevenir la acumulación de mercurio inorgánico en las células renales.

En tercer lugar, el glutatión aumenta la capacidad antioxidante de la célula, proporcionando una defensa contra el peróxido de hidrógeno, oxígeno singulete, radical hidroxilo y peróxidos de lípidos producidos por el mercurio. La adición de glutatión a cultivos de células expuestas al metilmercurio también impidió la reducción de los niveles celulares de glutatión peroxidasa, una enzima antioxidante esencial necesaria para la protección contra los efectos dañinos de la peroxidación de lípidos.

Como antioxidante, el glutatión parece proteger contra el daño renal resultante de la toxicidad del mercurio inorgánico. La co-incubación de células renales de rata con mercurio inorgánico y glutatión fue significativamente más protectora de la lesión de células renales en comparación con la exposición al mercurio inorgánico solo. Los niveles de antioxidantes – en concreto glutatión, vitamina E, y ácido ascórbico – se agotan en el tejido renal expuesto a cloruro de mercurio (mercurio inorgánico), y la adición de glutatión aumentó los niveles de vitamina E y ácido ascórbico en las células renales expuestas a cloruro mercúrico.

Se han clonado líneas celulares de mamífero resistentes a la toxicidad del mercurio. Éstas no acumulan mercurio fácilmente y son resistentes a los efectos tóxicos del metilmercurio o mercurio inorgánico. Una característica sobresaliente de esta línea celular es que los niveles de glutatión son cinco veces mayores en estas células que en las células madre de las que se originó. Los autores de este estudio concluyen que los mecanismos de resistencia se deben principalmente a la capacidad del glutatión para facilitar el flujo de salida de mercurio desde las células y a la unión protectora del mercurio por el glutatión para prevenir el daño celular.

El rol del ácido alfa lipoico

En 1966, médicos alemanes comenzaron a utilizar el ácido alfa lipoico (ALA) terapéuticamente en pacientes con polineuropatía diabética y cirrosis hepática debido a la observación de que estos pacientes tenían niveles más bajos de ácido lipoico circulante. El uso fue posteriormente extendido a intoxicación de metales pesados y envenenamiento por setas tóxicas.

Según Jones y Cherian, un quelante ideal de metales pesados ​​debe ser capaz de entrar en la célula con facilidad, quelar el metal pesado de su complejo con metalotioneína o con otras proteínas, y aumentar la excreción del metal sin su redistribución a otros órganos o tejidos. Aunque ningún ensayo clínico en humanos ha investigado el uso de ALA como un agente quelante de la toxicidad del mercurio, hay evidencia de que el ALA satisface al menos dos de los anteriores criterios, es decir, la absorción en el medio intracelular y la formación de compuestos con metales anteriormente unidos a otras proteínas sulfhidrilo.

El ALA producido endógenamente está unido a proteínas, pero también se puede encontrar no unido en la circulación después de la suplementación exógena con ácido lipoico. En esta forma es capaz de atrapar químicamente metales pesados circulantes​​, evitando así el daño celular causado ​​por la toxicidad del metal. El ácido lipoico es lipófilo y es capaz de penetrar en las membranas celulares y alcanzar altas concentraciones intracelulares en 30 segundos desde su administración.

El hecho de que el ALA libre cruza la barrera hematoencefálica es importante porque el cerebro fácilmente acumula plomo y mercurio, donde estos metales se almacenan intracelularmente en el tejido glial. Dosis orales de 10 mg/kg de ALA en ratas han alcanzado niveles pico en la corteza cerebral, la médula espinal, y nervios periféricos dentro de los 30 minutos de su administración, y estudios de dosificación diaria crónica concluyen que el ALA alcanza todas las áreas del SNC y periférico. El ALA disminuye la peroxidación de lípidos en el cerebro y tejido del nervio ciático, y cuando se administra por vía oral a ratas disminuye la peroxidación de lípidos en el tejido cerebral un 50%. En neuropatía diabética, el ácido lipoico libre puede evitar el daño oxidativo relacionado con la glucosa introduciéndose en tejido nervioso, donde actúa como antioxidante y agente que se une a metales pesados.

El ALA ha sido administrado a humanos en dosis de hasta 1.200 mg por vía intravenosa sin toxicidad, y en dosis orales diarias de 600 mg tres veces al día. Los únicos efectos secundarios reportados son infrecuentes náuseas y vómitos. No se han reportado efectos secundarios en la administración oral de hasta 1.800 mg al día. Dosis de 500-1.000 mg han sido bien toleradas en estudios controlados con placebo. La extrapolación de farmacocinética y datos de toxicidad demuestran que no se superarían dosis seguras en humanos con dosis orales de varios gramos por día.

El ALA aumenta tanto intra como extracelularmente los niveles de glutatión en cultivos de células T, eritrocitos humanos, células gliales, y linfocitos de sangre periférica. En las ratas, la administración oral de 150 mg/kg/día durante ocho semanas aumentó significativamente los niveles de glutatión en la sangre e hígado. ALA se ha demostrado que aumenta el glutatión intracelular un 30-70% en neuroblastoma murino y líneas celulares de melanoma, y en el pulmón, hígado, y células de riñón de ratones que habían recibido inyecciones intraperitoneales de 4, 8, o 16 mg/kg ALA durante 11 días. Niveles intracelulares de glutatión aumentan un 16% en cultivos de células T a concentraciones de 10 – 100 μM (concentraciones alcanzables con suplementación oral e intravenosa de ALA)  Una única dosis oral de 600 mg de ALA fue capaz de producir una concentración sérica de 13,8 ± 7,2 μM y niveles de 100-200 μM se han reportado después de la administración intravenosa de 600 mg.

Los aumentos en los niveles de glutatión vistos con la administración con ALA no provienen sólo de la reducción de glutatión oxidado (una de las funciones de ALA), sino también de la síntesis de glutatión.  ALA se reduce a ácido dihidrolipoico (DHLA), un potente antioxidante. DHLA es capaz de regenerar ascorbato oxidado, glutatión, coenzima Q, y la vitamina E,  y es responsable de la capacidad de ALA para aumentar los niveles de glutatión intracelular (Figura 1).

El ALA, mediante su reducción a DHLA y oxidación de nuevo a ALA, tiene la capacidad de proporcionar continuamente cisteína, el aminoácido limitante en la síntesis de glutatión. El ALA se reduce rápidamente a DHLA y se lanza en el entorno extracelular donde se reduce la cistina a cisteína extracelular y aumenta la captación de cisteína en la célula, aumentando la producción de glutatión. El ALA hace esto a través de reacciones catalizadas por enzimas que utilizan NADH o NADPH, la energía que resulta del metabolismo de la glucosa (Figura 2).

El ALA y la unión de cobre, hierro, platino y plomo

El ALA y DHLA forman complejos con iones de manganeso (Mn2 +), zinc (Zn2 +), cadmio (Cd2 +), plomo (Pb2 +), cobalto (Co2 +), níquel (Ni2 +), y hierro (Fe2 +). En muchos casos, la unión a metales pesados mediada por ALA previene de radicales libres que causan daños en los tejidos o inactivación de enzimas.

En el caso del hierro y el cobre, la formación de complejos con ALA puede  proteger a las células del daño causado por la peroxidación de lípidos inducida por hierro o cobre. ALA se une al cobre en lipoproteínas humanas y, como resultado, inhibe la peroxidación inducida por cobre de las lipoproteínas de baja densidad. ALA se ha usado para tratar la enfermedad de Wilson, incrementando eficazmente la excreción renal de cobre y normalizando la función hepática.

El ALA también es capaz de formar complejos con el hierro unido a ferritina tanto in vitro como en vivo. El ALA tiene la capacidad de desplazar la proteína o la vitamina C ligada al hierro y unirse a Fe2+. DHLA puede facilitar la liberación de hierro de la molécula de ferritina y unirse a él. El cerebro, particularmente la sustancia negra y el globo pálido, contienen altos niveles de hierro. El contenido alto de hierro y un aumento de los niveles de ácidos grasos insaturados conducen a un aumento de los niveles de peroxidación en los tejidos. El ALA suprime los radicales libres iniciados por reacciones con el hierro en la sustancia negra y otras partes del SNC.

ALA también se ha demostrado que protege contra el daño renal inducido por cisplatino en ratas por la unión a platino que es responsable de toxicidad renal. A dosis de 25-100 mg/kg (equivalente a 7 gramos por 70 kg de adulto humano), ALA restaura los niveles normales de actividad de las enzimas antioxidantes, incrementa los niveles de glutatión reducido, y disminuye significativamente el contenido de platino en el tejido renal. La dosis de cisplatino utilizada en el estudio (16 mg/kg) es similar al uso clínico en tratamiento de cáncer. Si bien la toxicidad potencial de esta dosis alta de ALA es desconocida, ya que es mucho más alta que los 300-1800 mg  típicamente utilizados clínicamente.

Una inyección intraperitoneal de 25 mg/kg de ALA dado a ratas durante siete días fue capaz de alterar el estrés oxidativo inducido por la toxicidad por plomo. La administración con ALA aumentó los niveles de glutatión un 207% en las ratas expuestas al plomo y disminuyeron los niveles de malondialdehído en el cerebro, riñones, y las células rojas, tres de los cuatro principales blancos de la toxicidad de plomo. Estudios adicionales en líneas celulares del cuarto objetivo, el sistema reproductivo, encontraron que el ALA tiene un efecto protector en células de ovario de hámster, decreciendo el estrés oxidativo que causa daño celular y la muerte como resultado de peroxidación de lípidos. Debido a que la exposición al plomo fue alta(2.000 ppm en ratas inyectado diariamente durante cinco semanas) y el tiempo en el que ALA fue administrado corto (siete días), puede que no haya habido tiempo suficiente para ver una disminución en los niveles de plomo en el cerebro o los riñones, si ese efecto fuera a tener lugar. Hubo mejoras significativas en la viabilidad de células en células ováricas expuestas al plomo, que no fue resultado de la unión directa de ALA con hierro, lo que sugiere que el ALA tiene un efecto protector en la toxicidad del plomo además de su capacidad para unirse y excretar plomo.

ALA y Cadmio, Arsénico y Mercurio

La toxicidad por cadmio, arsénico y mercurio implican vías similares de daño celular; es decir, daños en la mitocondria, la inhibición de enzimas de la mitocondria, supresión de la síntesis de proteínas, y la producción de radicales libres. Los tres tienen una fuerte afinidad por ligandos que contienen grupos sulfhidrilo (glutatión, ácido alfa-lipoico, etc), y dan lugar a niveles deprimidos de glutatión reducido. La eficacia de ALA como antioxidante y agente de unión a metales pesados en la toxicidad de cadmio, arsénico, y mercurio se ha estudiado en animales con resultados que pueden ser aplicables en humanos.

El ALA, a concentraciones de 5 mM, fue capaz de proteger a los hepatocitos de rata de la toxicidad de cadmio (200 μM) previniendo la disminución de glutatión total y el aumento de la peroxidación de lípidos. Otro estudio con cadmio investigó concentraciones de ALA de 1.5-6.0 mM o 17-89 μM de DHLA en hepatocitos de rata expuestos a cadmio. Ambos protocolos disminuyeron la captación por los hepatocitos de cadmio y normalizaron los niveles de glutatión de hepatocitos, dando lugar a un aumento de la viabilidad celular y supervivencia a pesar de la toxicidad del cadmio. El ALA también ha demostrado (en dosis inyectada de 30mg/kg) que previene totalmente el daño que ocurre por peroxidación de lípidos inducida por cadmio en el cerebro de rata, corazón, y testículos. Además, el ALA restauró completamente los niveles de glutatión en el cerebro de rata que habían disminuido un 63 por ciento con la exposición al cadmio.

Un artículo muy citado en referencia al ALA como un agente que forma complejos con los metales pesados es el estudio de Grunert. Publicado en 1960, la investigación utilizó un modelo de perro y rata, a los que la inyección simultánea de arseniato de sodio y ALA les protegió de la toxicidad fatal del arsénico. Se ha demostrado que en la intoxicación aguda por arsénico, el ácido lipoico puede formar un complejo con el arsénico que hace que no sea tóxico. Estudios en ratones han mostrado que el ALA impide la absorción intestinal de arsénico y reduce el efecto tóxico del arsénico en la inhibición de enzimas.

El ALA afecta a la liberación de glutatión en las secreciones biliares. En estudios con animales, cantidades crecientes de glutatión en la bilis aumentan dramáticamente la liberación de mercurio inorgánico. El ALA administrado por vía intravenosa a ratas a dosis de 37,5-300 μM/ kg incrementó la liberación de mercurio inorgánico en la bilis un 1.200-4.000% inmediatamente después de la exposición al mercurio. Los niveles de mercurio inorgánico liberado permanecieron en una elevación de 300-700 por ciento, incluso tres horas después de la dosificación con ALA. Si el mercurio se inyectó 24 horas antes de la administración de ALA, el aumento de la liberación de mercurio inorgánico fue sustancialmente menor, pero todavía se elevó 140-330 por ciento. Una dosis más baja de ALA (37,5 μM/kg) fue más efectiva que dosis más altas para aumentar la eliminación biliar de metilmercurio.

Sin embargo, había indicios desconcertantes en este estudio de que el ALA también pudiera alterar la distribución de mercurio y de otros metales pesados en los tejidos. Aunque los niveles de mercurio inorgánico y metilmercurio en el riñón se redujeron significativamente, los niveles de mercurio inorgánico aumentaron de manera significativa en el cerebro, pulmón, corazón, e hígado. Los niveles de metilmercurio también habían aumentado en el cerebro, el intestino y el músculo de las ratas que recibieron ALA. El mismo fenómeno se produjo en las ratas expuestas al cadmio y con  las mismas dosis de ALA. Los niveles de cadmio en el hígado disminuyeron (donde el cadmio está más frecuentemente almacenado) pero aumentaron en el riñón y el músculo. Lo mismo pasó en las ratas tratadas con cobre y ALA, todos los tejidos examinados aumentaron los niveles de cobre, con excepción del hígado (donde normalmente se acumula cobre) donde los niveles disminuyeron. En todos los casos el patrón era el mismo; los tejidos que concentran el metal (sangre, bazo, y riñones en el caso de metilmercurio) redujeron las concentraciones, mientras que otros tejidos tenían una mayor concentración.

Grunert sometió a ratones a dosis letales de cloruro de mercurio acompañado con ALA. Encontró que el ratio ALA-mercurio era fundamental en la determinación del resultado. Una proporción de 6-8 moles de ALA por mol de cloruro mercúrico permitía que los ratones sobrevivieran al envenenamiento por mercurio. Un menor nivel de ALA aumentaba la toxicidad del mercurio (un ratio de 2 moles ALA a 1 de cloruro mercúrico o menos) por encima de los niveles de control. El nivel de cloruro de mercurio utilizado en este experimento, 20 mg/kg, es alto y sería sólo visto en la intoxicación aguda por mercurio.

En otro estudio de  intoxicación por mercurio, una inyección de 10mg/kg/día de ALA en ratas que recibieron una inyección de 1 mg/kg/día de cloruro de mercurio previno daños en el tejido nervioso causados por peroxidación de lípidos. ALA redujo significativamente la peroxidación de lípidos en las ratas expuestas al mercurio mientras se elevaban los niveles de los antioxidantes glutatión, ascorbato, y tocoferol. El mecanismo de protección planteó la hipótesis del secuestro de radicales peróxilo formados en el cerebro y sistema nervioso, aunque los autores creen que la formación directa de complejos de mercurio inorgánico con ALA es también una posibilidad.

ALA versus agentes quelantes ditiol (DMPS, DMSA)

Se comparó la capacidad del ALA para unirse al mercurio inorgánico a partir de tejido renal de conejo con glutatión y quelantes  2,3 -dimercaptopropano-1-sulfonato (DMPS), meso-2,3-dimercapto-succínico (DMSA), penicilamina, y etilendiaminotetra acético ácido (EDTA) (Figura 3).

DMPS fue el quelante más eficiente, eliminando el 86% del mercurio en tres horas, DMSA fue el siguiente más eficiente, eliminando un 65% del mercurio. En el mismo período de tiempo, la penicilamina eliminó el 60%, el glutatión eliminó un 50%, ALA un 35%, y EDTA un 20%. Sólo los niveles alcanzados por DMSA y DMPS, sin embargo, fueron estadística y significativamente diferentes desde la línea basal (p <0,05). Por lo tanto, el significado del ALA y glutatión puede mostrar sólo una tendencia o un efecto aparente y no son comparables al DMPS y DMSA. Aunque el efecto real de un quelante o agente que se une a metales pesados ​​no puede determinarse en un periodo de tiempo de tres horas, y dosis agudas de 10 mg/kg de mercurio inorgánico serían consideradas altamente tóxicas en un humano adulto, hay evidencia en este estudio de que el ALA es un aglutinante menos eficiente de mercurio inorgánico que los reconocidos agentes quelantes, DMSA y DMPS. Todas las sustancias se utilizaron a una concentración de 10 mM, un nivel difícil de alcanzar con suplementación oral de ALA.

En otro estudio de comparación, el ALA (25 mg/kg/día) dio lugar a una disminución insignificante de plomo en sangre y tejidos en ratas con intoxicación por plomo cuando se compara con el agente quelante ditiol DMSA (a dosis de 90 mg/kg /día) (Tabla 2).

Tanto el DMSA como el DMPS han demostrado ser clínicamente quelantes eficaces de metales pesados ​​en estudios humanos sobre la toxicidad del mercurio, sobre todo porque ambos quelan el mercurio inorgánico y orgánico. El DMSA sólo actúa como un quelante extracelular, mientras que el DMPS entra en los hepatocitos y las células renales, aunque todavía se considera principalmente un quelante extracelular. El DMSA es menos tóxico debido a su incapacidad para entrar en las células o bilis, con una dosis letal de 13,73 mM/kg, aproximadamente dos veces la dosis letal del DMPS, que es 6,53 mM/kg. Mientras que el DMSA se ha encontrado que es  más eficaz que el DMPS en la eliminación de mercurio del cerebro, el DMPS parece ser más eficaz en la eliminación de mercurio del riñón.

Conclusión

Quedan muchas preguntas sin responder en relación con el ALA y la desintoxicación de metales pesados, especialmente en lo referente al mercurio. La cantidad de ALA suplementada frente a la cantidad de metal tóxico almacenado en los tejidos es importante, y ha sido claramente detallada en los ensayos con animales. Una relación molar de 6-8:1 (ALA: mercurio) es necesaria para la protección y la viabilidad en los estudios; una proporción de 2:3 se ha visto en estudios con arsénico. La habilidad del ALA para favorecer o bien evitar el movimiento de metales pesados del hígado parece ser específico del elemento. En un estudio mencionado anteriormente, la liberación biliar de metilmercurio, cadmio, zinc, y cobre fue inhibida por el ALA.

La evidencia de que el ALA puede movilizar metales pesados ​​a los demás tejidos desde los tejidos en los que los metales están más concentrados, especialmente al cerebro, es problemática. Una explicación para este hallazgo puede estar en la formación de complejos de metales pesados con el glutatión y el ácido lipoico. El mercurio inorgánico forma complejos estables con ALA o DHLA y podría ser excretado con DHLA independientemente del glutatión disponible. Como Gregus et al hipotetiza, la inyección de ácido lipoico podría formar complejos con glutatión a medida que pasa a través del hígado, evitando al glutatión llevarse otros metales pesados​​, tales como cadmio, o de transición como zinc y cobre, en la bilis. Especulaciones aparte, hay una clara evidencia de que el ALA y su forma reducida DHLA, tienen la capacidad de actuar como agentes que forman complejos con metales pesados intra y extracelularmente, con poca conocida toxicidad y patrones de movilización de metales pesados y transporte no comprendidos todavía en humanos. En ausencia de datos de ensayos en humanos, sin embargo, sólo se puede sugerir que el ALA se utilice como un complemento a la quelación con los ditioles estándar DMPS, y DMSA.

La toxicidad del mercurio es una entidad clínicamente significativa, ya que está omnipresente en el medio ambiente y representa un riesgo grave para la salud humana. La patología de la toxicidad del mercurio en los seres humanos es diversa y abarca tanto el daño directo a los tejidos y función de enzimas como daños indirectos resultantes del estrés oxidativo.

El glutatión se ha demostrado que es un factor importante en la movilización de metales pesados ​​y excreción, específicamente para el mercurio, cadmio y arsénico. Y la reducción de glutatión y suplementación de glutatión tienen efectos específicos en la toxicidad del mercurio, mediante la alteración del estado antioxidante del cuerpo y al afectar directamente la excreción de mercurio y otros metales pesados ​​en la bilis.

El ácido lipoico ha demostrado, por incrementar los niveles celulares de glutatión, que apoya la movilización y la excreción de mercurio, y disminuye el daño celular y la neurotoxicidad. La forma reducida de ALA, DHLA, parece tener efectos directos en la unión a metales pesados. Cuando se compara a agentes quelantes ditiol farmacéuticos, ALA parece ser capaz de unir y movilizar metales pesados de los tejidos, aunque con un efecto mucho más débil.

Comentarios

2 comentarios en “Revisión sobre ácido alfa lipoico y glutatión en la intoxicación por mercurio

  1. Hola mercurieta. Has elegido muy bien el estudio y lo has traducido realmente bien. Creo que puede ser muy pedagógico para quien no tiene mucha idea sobre los problemas del mercurio ya que tiene una buena introducción además de toda la información técnica que da sobre los agentes quelantes. Yo ya estoy bastante informado sobre el tema y sin embargo había cosas qeu no sabía. Hecho en falta las referencias del estudio. Sigue así!

    Publicado por Enrique | abril 14, 2013, 5:37 am
    • Hola Enrique. Gracias por tus comentarios 🙂 Bueno, eso intento. Dar difusion a todo lo relacionado con los problemas que puede causar el mercurio, y como la mayoria de cosas estan en ingles, no queda mas remedio que traducir. Mi nivel de ingles es bastante basico pero intento hacerlo lo mejor posible jeje Las referencias las puedes encontrar pinchando en el enlace del estudio original.

      Publicado por mercurieta | abril 20, 2013, 5:44 pm

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