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Agentes quelantes

Revisión sobre quelantes de mercurio y otras cosas

He traducido una revisión bastante interesante sobre los agentes quelantes que son eficaces en la intoxicación por mercurio, y en la que se cita a Cutler. El texto original se puede ver aquí. Algunas conclusiones que extrae el autor son:

  • No es seguro tomar glutatión y n-acetilcisteína por el  riesgo de redistribución.
  • Tomar selenio a la vez que DMSA o DMPS es perjudicial.
  • El salvado de trigo aumenta la tasa de excreción del metilmercurio e hipotéticamente la del mercurio unido al DHLA (en el que se transforma el ALA)
  • Los test de sangre y orina sólo son útiles en caso de exposiciones agudas pero no a bajas dosis o crónicas.
  • Las pruebas de provocación con quelantes son peligrosas y no son válidas para determinar si hay intoxicación.
  • El ALA es muy probable que quele el mercurio con dosis frecuentes y es el único capaz de acceder al cerebro.

 

EL PAPEL DE LOS TIOLES, DITIOLES, FACTORES NUTRICIONALES E INTERACCIÓN DE LIGANDOS EN LA TOXICOLOGÍA DEL MERCURIO.

JAMES P.K. ROONEY

Centro de síntesis y biología química, departamento de farmacéutica y química, Real Colegio de cirujanos de Irlanda, 123 St Stephens Green, Dublin 2, Irlanda.

1. Introducción

La toxicidad del mercurio es un tema de interés creciente y controvertido en la medicina moderna. Aunque el mercurio ha sido conocido como una sustancia tóxica durante cientos de años, aún queda mucho por dilucidar en los mecanismos por los que el mercurio interactúa e interfiere con los procesos bioquímicos del cuerpo. Mientras que el debate sobre el uso de mercurio en las amalgamas dentales ha continuado desde hace décadas, la controversia más reciente ha surgido con respecto al uso del conservante timerosal de las vacunas que contiene mercurio, y también sobre la exposición al mercurio orgánico a través del consumo de pescado.

También se ha especulado sobre si la exposición a metales pesados ​​como el mercurio puede formar parte de la etiología de diversas enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson (Clarkson, 2002; Mutter et al, 2004). Adicionalmente, ha habido un considerable interés en el posible papel del etilmercurio, que contiene el timerosal, en la etiología de los trastornos del neurodesarrollo como el autismo (Geier y Geier, 2006, Mutter et al, 2004;.. Parker et al, 2004).

Cada una de las cuestiones planteadas anteriormente se refieren a la toxicidad crónica a bajo nivel del mercurio del que hay una escasez de datos: un nivel máximo de exposición segura aún no se ha determinado (Berlín, 2003; Risher y Amler, 2005). Aunque la toxicología clínica de la toxicidad tanto aguda como crónica por mercurio ha sido bien descrita en revisiones recientes (Clarkson, 2002;. Clarkson et al, 2003), y aunque los avances en la comprensión de la biología molecular de la toxicología del mercurio han sido el centro de otras revisiones (Puentes y Zalups, 2005; Zalups, 2000), en la actualidad existe una falta de coherencia entre las dos subespecialidades.

El objetivo de esta revisión es buscar tal coherencia teniendo en cuenta las implicaciones clínicas, diagnósticas y terapéuticas de esta compresión mejorada de la biología molecular de la toxicidad del mercurio. Esta revisión se centra específicamente en la influencia de tioles, ditioles e interacción de ligandos tales como el zinc y selenio contenidos en proteínas, en la toxicidad del mercurio a nivel molecular (véase la Tabla 1 para un resúmen). También evalúa las implicaciones de estas moléculas en las pruebas clínicas de toxicidad del mercurio, considerado en el contexto de exposición crónica  subclínica a largo plazo a las diferentes formas de mercurio, con la probable retención selectiva por el cerebro de mercurio inorgánico a lo largo del tiempo.

2. Formas de mercurio

2.1. Mercurio elemental/mercurio metálico/hg°

La exposición al mercurio proviene de varias fuentes y el mercurio se presenta en varias formas diferentes. El mercurio elemental (Hg°) no se absorbe bien tras la ingestión sino tras la inhalación. El mercurio elemental se utiliza en termómetros, amalgamas dentales y en varias aplicaciones domésticas e industriales. Cuando se deja en reposo, el mercurio metálico se volatiliza a temperatura ambiente para formar un vapor que es bien absorbido por los pulmones. Una vez absorbido esta forma de mercurio, soluble en lípidos, puede atravesar la barrera hematoencefálica y la placenta y ser oxidado por la catalasa y el peróxido de hidrógeno a mercurio inorgánico (Hg2+), que es retenido por el cerebro durante años (Braunwald et al, 2001; Hargreaves et al, 1988; Opitz et al., 1996; Takeuchi et al., 1989; Vahter et al., 1994). Vale la pena señalar que la amalgama dental emite vapor de mercurio, que se inhala y se absorbe en el torrente sanguíneo (Braunwald et al, 2001;.. Clarkson et al,2003).

2.2 Mercurio inorgánico

El mercurio inorgánico (Hg2 +) se encuentra en varios cosméticos y productos para el hogar (Ozuah, 2000), así como es utilizado industrialmente. Se absorbe bien tras la ingestión y a través de la piel. El Hg2+ se puede formar como un metabolito de vapor de mercurio elemental (al entrar en la célula), metilmercurio y etilmercurio (más rápidamente que el metilmercurio) (Clarkson, 2002). Relativamente poco mercurio en forma inorgánica atraviesa la barrera hematoencefálica; más se excreta en la orina o las heces, o es retenido por los riñones. Sin embargo, el mercurio inorgánico se puede formar en el cerebro como un metabolito de otras formas de mercurio donde puede permanecer durante años (Takeuchi et al, 1989.; Vahter et al., 1994).

2.3 Mercurio orgánico

Exposición al mercurio orgánico en los seres humanos comúnmente se presenta en dos formas principales: el metilmercurio (CH3Hg +) por el consumo de pescado; etilmercurio (C2H5Hg +) que es un componente del conservante timerosal utilizado en las vacunas. El mercurio orgánico puede sufrir absorción pulmonar y se absorbe bien tras la ingestión. Sólo pequeñas cantidades son absorbidas por la piel. La seguridad del timerosal es actualmente un tema de debate. El mercurio orgánico atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta, aparece en la leche materna, y se concentra en los riñones y el sistema nervioso central (Braunwald et al., 2001).

Dimetilmercurio (CH3) 2Hg, es una forma orgánica de mercurio encontrado sólo en el laboratorio. Es de señalar como un compuesto “supertoxico” que es fuertemente absorbido a través de la piel, (nota: los guantes de látex no ofrecen protección) y forma fácilmente un vapor. La exposición a una cantidad equivalente a unas pocas gotas es letal, con degeneración cerebelosa como característica prominente (Braunwald et al, 2001;. Nierenberg et al, 1998).En 1997 dio lugar a la muerte de un profesor universitario de química y su uso en el laboratorio está fuertemente desaconsejado si
compuestos alternativos de mercurio están disponibles (Nierenberg et al.,1998).

3. Eliminación y vida media biológica del mercurio

La eliminación de mercurio del cuerpo humano varía de acuerdo con la forma de mercurio, y la vida media varia de un órgano a otro. La eliminación de mercurio metálico se produce a través de la orina, las heces y el aire espirado, mientras que el mercurio inorgánico se elimina por la orina y heces. La principal vía de eliminación de mercurio orgánico es a través de las heces. El metilmercurio se secreta en la bilis, donde la mayor parte se somete a reciclaje enterohepático. (Clarkson, 2002).

3.1 Toxicología y eliminación del mercurio del cerebro
La toxicología y la eliminación del mercurio en el cerebro es un tema polémico. Aunque el mercurio inorgánico no cruza por sí mismo la barrera sangre-cerebro en cantidades grandes, es encontrado en el cerebro en intoxicación por metil y etilmercurio (Magos et al., 1985) y en los casos de exposición ocupacional a vapores de mercurio (Nylander et al, 1989;.. Opitz et al, 1996).

Más polémica, sin embargo, es la cuestión de si es el metilmercurio, o el mercurio inorgánico formado por desmetilación del metilmercurio en el cerebro, el que forma el agente neurotóxico probable en casos de intoxicación por metilmercurio. Una fuerte evidencia a favor de metilmercurio como el agente tóxico probable se encontró en un estudio (Magos et al., 1985) en el que ratas Porton Wistar fueron expuestas a cloruro de etilmercurio (a 8,0 y 9,6 mgHg / kg) y cloruro de metilmercurio  (a 8,0 mgHg / kg) a través de una sonda gástrica. A la inversa, fuerte evidencia a favor de mercurio inorgánico como el probable agente tóxico fue encontrado en una serie de experimentos llevados a cabo en monos Macaca fascicularis expuestos oralmente al metilmercurio (a los 50gHG/ kg) (Charleston et al, 1996, 1995;.. Vahter et al, 1994, 1995) y es evidente a partir de los estudios de autopsias humanas en casos de intoxicación crónica por metilmercurio (Davis et al, 1994;. Takeuchiet al., 1989).

En un principio, estas pruebas parecen ser contradictorias. Esta aparente contradicción en la evidencia tal vez se puede resolver si tenemos en cuenta la vieja máxima: “La dosis hace el veneno”. En efecto, el agente tóxico en cualquiera de los casos, es más probablemente la forma de mercurio que se acumula como neurotóxico en los primeros niveles. A corto plazo, con altas dosis tóxicas de metilmercurio, tal como se utiliza por Magos et al. (1985), el probable agente tóxico es seguramente el metilmercurio, debido a la alta dosis entregada, resultando en efectos tóxicos directos antes de que pueda ocurrir la desmetilación en una gran extensión.

Sin embargo, para la exposición crónica a dosis bajas, como la utilizada por Charleston et al. (1996, 1995) y et Vahter al. (1994, 1995), el agente tóxico probable es seguramente el mercurio inorgánico debido por un lado, a su largo plazo de acumulación en el cerebro y su extremadamente larga vida media en el mismo, y, por otra parte, a que el metilmercurio alcanzó un nivel de estado estable después de 1 año de exposición y no se acumuló más dentro del cerebro, mientras que los niveles de mercurio inorgánicos continuaron aumentando a lo largo de la duración de los experimentos (18 meses).

También debe tenerse en cuenta que una vez que el mercurio inorgánico ha encontrado su camino en el cerebro, tiene una vida en él considerablemente más larga que la del etil o metilmercurio (Charleston et al, 1996, 1995;. Vahter et al., 1994, 1995). Como consecuencia, el mercurio inorgánico tiene una tendencia a acumularse en el cerebro en los casos de intoxicación por metilmercurio después de que los niveles de metilmercurio han alcanzado un estado de equilibrio (Vahter et al., 1994). De hecho, numerosos estudios de autopsias en casos de intoxicación por vapor de mercurio y de metilmercurio han encontrado depósitos inorgánicos de mercurio en el cerebro muchos años después del cese de la exposición (Davis et al, 1994.; Hargreaves et al., 1988; Nylander et al., 1989; Opitz et al., 1996; Takeuchi et al., 1989).

El debate académico acerca de estas cuestiones es probable que continúe. Sin embargo, dada la evidencia disponible indicando la retención selectiva de mercurio inorgánico en el cerebro, tanto después de la exposición al metilmercurio a través de vía oral y después de la exposición al mercurio elemental en forma de vapor, y el hecho de que estos son las dos principales vías de exposición al mercurio en la población general (metilmercurio por el consumo de pescado y de vapor de mercurio liberado de la amalgama dental), parece evidente que la acumulación de mercurio inorgánico en
el cerebro por una exposición crónica subclínica durante largos períodos de tiempo, con independencia de la forma original o formas de mercurio a la que un individuo está expuesto, debe estar considera una fuente potencial de neurotoxicidad en humanos.

4. Mecanismos de transporte del mercurio en el cuerpo

Se ha conocido desde al menos la década de los 70, que el 99% de las especies de mercurio que circulan en el plasma se une a grupos tioles unidos a proteínas, y se había especulado con que el transporte de mercurio en órganos y distribución resultante a los órganos se determinaba por el 1% restante de mercurio unido a “tioles difundibles”
(Clarkson, 1972), es decir, tioles de bajo peso molecular que son transportables a través de las membranas celulares (Lorscheider et al., 1995). Más recientemente, en mayo de 2005, Bridges y Zalups (2005) publicaron una revisión cotejando diversos ejemplos de tioles endógenos que facilitan el transporte de metales pesados. Su revisión se centra en el fenómeno de “mimetismo molecular”, y cita numerosos ejemplos en donde tioles de bajo peso molecular unidos al mercurio (y a otros metales pesados​​) han facilitado la entrada del mercurio en diversos tipos de células a través del mimetismo molecular. “Mimetismo molecular se refiere al fenómeno por el que la unión de iones metálicos a
grupos nucleofílicos en ciertas biomoléculas resulta en la formación de complejos organo-metálicos que pueden comportarse o actuar como un homólogo estructural y / o funcional de otras biomoléculas endógenas o de la molécula a la que el ión del metal se ha unido ” (Puentes y Zalups, 2005).

Parece probable que el papel del mimetismo molecular en el transporte de metales pesados ​​que se resume por Bridges y Zalups (2005), puede resultar muy significativo clínicamente por dilucidar los mecanismos por los cuales los metales pesados tóxicos son transportados en diferentes tipos de células en todo el cuerpo. Es también digno de mención que tal vez muchos más ejemplos de mecanismos de “mimetismo molecular” quedan por descubrir. En efecto, Zalups y Ahmad (2005a, b) han reportado nuevos resultados que muestran  que la N-acetilcisteína (NAC) conjugada de mercurio inorgánico y metilmercurio, y homocisteína conjugada de metilmercurio pueden actuar como sustratos transportables en TAOh 1 transportador (TAOh1: transportador de aniones orgánicos humanos).

5. La terapia de quelación

Agentes quelantes se usan farmacológicamente en el tratamiento de la toxicidad de metales pesados​​. Los quelantes son moléculas que se unen fuertemente en una estructura anular a los metales. Un buen quelante clínico tendrá baja toxicidad, preferentemente se unirá al metal pesado con una alta estabilidad constante y tendrá una tasa de excreción más alta que las especies endógenas vinculadas al metal, lo que favorece la rápida eliminación del metal tóxico. DMPS y DMSA son agentes quelantes ditiol usados ​​en el tratamiento de la toxicidad por mercurio. DMPS actualmente no está aprobado por la FDA para ningún uso clínico, a pesar de que se está utilizando para tratar la toxicidad en calidad de “off-label” (Risher y Amler, 2005). DMSA está aprobado para uso en el tratamiento pediátrico de la toxicidad del plomo (Risher y Amler, 2005).

5.1 DMPS (Dimaval, Unithiol)-sodio 2,3-dimercaptopropanesulfate

DMPS fue aprobado como un medicamento por la Unión Soviética en 1958, pero no estuvo disponible en el oeste hasta 1978 (Aposhian et al., 1995). DMPS es un ditiol soluble en agua. Se ha utilizado en el tratamiento de arsénico, plomo, mercurio y cadmio y  para tratar la enfermedad de Wilson (un error innato del metabolismo del cobre que conduce a la bioacumulación de cobre). El DMPS puede administrarse por vía oral o por vía intravenosa. DMPS se biotransforma en los seres humanos a disulfuros acíclicos y cíclicos (Aposhian et al., 1995). Se había supuesto que el DMPS se unía al mercurio en una mezcla de proporción 1:1, sin embargo estudios de espectometría de absorción de rayos X han demostrado que tal estructura no es posible (George et al., 2004). Los autores encontraron que más estructuras complejas debían ser formadas mediante la invocación de al menos dos moléculas DMPS y dos átomos de mercurio. DMPS no es efectivo en la eliminación del mercurio del cerebro (Aposhian et al, 2003;. Buchet y Lauwerys, 1989;. George et al, 2004). DMPS es conocido por quelar los minerales esenciales cobre, cromo y zinc (Risher y Amler, 2005).

5. 2. DMSA (Succimer, Chemet, Captomer) -meso-2 ,3-dimercaptosuccínico ácido

DMSA se administra por vía oral y es rápidamente pero incompletamente absorbido. Se ha utilizado para quelar el plomo, arsénico, cadmio, mercurio y otros metales. Es rápidamente y ampliamente metabolizado y se excreta principalmente por vía orina y en pequeñas cantidades a través de la bilis y pulmones. Por encima del 95% de DMSA en sangre, está unido a proteínas (principalmente a la albúmina) y más del 90% de DMSA que se excreta en la orina está en la forma de un disulfuro mixto con L-cisteína (Aposhian et al., 1995). Como con el DMPS, se había pensado que el DMSA estaba unido en una proporción de 1:1 con el mercurio. Sin embargo, George et al. (2004) encontró de nuevo que esto no podía ser. En cambio, encontraron que el DMSA constituye predominantemente el complejo binuclear Hg2 (DMSA)2 in vitro. DMSA no quela eficazmente el mercurio en el cerebro (Aposhian et al, 2003;. Buchet y Lauwerys, 1989;. George et al, 2004). Los efectos secundarios de DMSA incluyen trastornos gastrointestinales, erupciones cutáneas y síntomas parecidos a la gripe. Leve a moderada neutropenia se ha reportado en algunos pacientes y se recomiendan recuentos completos de sangre durante el tratamiento. La función renal y la función hepática deberían ser revisadas antes de iniciar el tratamiento (Sweetman, 2002). Se considera el menos tóxico de los agentes quelantes dimercapto
(Aposhian et al., 1995). DMSA tiene una vida media de 3,2 h (Aposhian et al, 1992b;. Frumkin et al, 2001). Y es conocido por quelar los minerales esenciales cobre y el zinc (Risher y Amler, 2005).

6. El ácido alfa lipoico ¿un papel en el tratamiento de la toxicidad del mercurio?

6.1 ALA (ácido tióctico) alfa-lipoico

El ácido alfa lipoico (ALA) es un disulfuro que es bien conocido como un poderoso antioxidante y está comúnmente disponible como un suplemento nutricional. Es reducido intracelularmente a ácido dihidrolipoico (DHLA), un ditiol que tiene propiedades antioxidantes. DHLA puede ser exportado desde las células al espacio extracelular. Tanto ALA y DHLA se sabe que forman quelatos con diversos metales pesados. (Packer et al., 1997, 1995). La administración de ALA se sabe que aumenta los niveles intracelulares de GSH en un 30-70% (Packer et al., 1997), y es conocido que regenera otros antioxidantes tales como las vitaminas C y E. A diferencia de DMSA y DMPS, ALA es captado por todas las zonas del SNC y los nervios periféricos (Packer et al., 1997).

ALA se ha demostrado que protege contra los efectos de la intoxicación aguda por mercurio en varias especies de mamíferos cuando se administra simultáneamente o poco después de la exposición al mercurio (Donatelli, 1955; Grunert, 1960), siempre que se use una correcta dosificación de ALA (inapropiadas dosis se observó que aumentan la toxicidad). Grunert (1960) sugiere que  tratamientos frecuentes con menor dosis de ALA también podrían ser eficaces gracias a que mantienen el nivel en sangre de ALA más constante, y esto se ha observado en los conejillos de indias (administrado cada 4 horas) (Donatelli, 1955).

Aposhian et al. (2003) encontró que el ALA administrado solo o con DMSA no quela el mercurio en los riñones o en el cerebro cuando se administra a ratas expuestas a repetidas dosis de vapor de mercurio. Sin embargo, Gregus et al. (1992) mostraron que la administración de ALA a ratas dio lugar a un gran aumento de la excreción biliar de mercurio inorgánico (12 a 37 veces). El mismo efecto no se observó para el metilmercurio. Gregus et al. (1992) propusieron que el mercurio inorgánico podría haber sido excretado en la forma de complejos DHLA-Hg2 +.

Se necesita más investigación sobre la actuación de ALA como un quelante, en particular la investigación de quelación de frecuentes dosis bajas según lo sugerido por Cutler (1999). Cutler hace plausible el argumento de la frecuencia de la dosificación quelante lo cual merece la atención de la comunidad científica. Si bien podría parecer que ALA puede tener un potencial como quelante de mercurio, también está claro a partir de la obra de Donatelli (1955) y Grunert (1960) que el efecto de ALA sobre la toxicidad del mercurio depende del tamaño de la dosis y del espaciamiento de las dosis en el tiempo.

7. Interacciones ligando y factores nutricionales que afectan a la toxicidad del mercurio

Hay una escasez de datos sobre la influencia que los factores nutricionales pueden tener en proteger contra la toxicidad del mercurio o en aumentarla, mediada por interacciones ligando y competición de ligandos. Dado el papel que tioles endógenos, como la cisteína, juegan en el transporte de mercurio en todo el cuerpo, como se resume por Bridges y Zalups (2005), parece probable que la variación de niveles de tioles plasmáticos diera lugar a diferentes niveles de absorción de mercurio por los órganos. De hecho, en un estudio de suplementación con NAC parece aumentar la concentración de mercurio en el cerebro (Aposhian et al., 2003). Esto plantea la cuestión de si la ingesta dietética (o suplementación vitamínica) de tioles que contienen los alimentos afecta al transporte de mercurio en órganos, y por lo tanto afecta a su toxicidad. Resultados recientes han demostrado que en ratas, el estado tiol es un factor importante en la distribución y eliminación del mercurio inorgánico (Zalups y Lash, 2006). También se ha sugerido que en los seres humanos, el control en plasma de los niveles de cisteína es importante en el control de los síntomas y el tratamiento de la toxicidad del mercurio (Cutler, 1999).

7.1 N-acetilcisteína (NAC) / glutatión (GSH)

NAC y GSH  merecen una mención especial, ya que algunos médicos los recomiendan como antídotos a la toxicidad del mercurio. A primera vista esto parece lógico, ya que el GSH se sabe que está implicado en la excreción biliar de metilmercurio (Ballatori y Clarkson, 1985) y se cree que el GSH intracelular juega un papel en la protección de las células (Clarkson, 2002). Sin embargo, sólo el 1% de la carga corporal de metilmercurio se elimina por día desde el intestino al someterse a desmetilación por la microflora, el resto se reabsorbe y se somete al ciclo entero-hepático (Clarkson, 2002). Además, se ha encontrado en ratas que los conjugados de mercurio y GSH son de hecho parte del mecanismo de captación de mercurio inorgánico en los riñones (Bridges y Zalups, 2005).

Los conjugados de mercurio-GSH parecen ser convertidos a conjugados de mercurio y cisteína por las enzimas glutamyltranferase y cysteinylglycinase en el túbulo proximal del riñón, dando lugar a una mayor captación por los riñones de mercurio. También se ha demostrado que la absorción renal de metilmercurio es dependiente del GSH (Richardson y Murphy, 1975). Aposhian et al. (2003) demostraron en ratas expuestas a mercurio elemental que la NAC aparentemente aumenta la concentración de mercurio en el cerebro. Además, recientemente han sido publicados resultados por Zalups y Ahmad (2005b) que han demostrado que conjugados de metilmercurio y mercurio inorgánico con NAC son especies de mercurio potencialmente transportables observado en vivo en las células epiteliales tubulares proximales. Además, este último experimento se llevó a cabo utilizando células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) transfectadas con el transportador de aniones orgánicos humanos (TAOh 1).
Dada la ineficacia de la eliminación del metilmercurio a través de la bilis, el conocido ciclo entero-hepático del metilmercurio y los mecanismos de captación de mercurio de los riñones y el cerebro (Bridges y Zalups, 2005; Kerper et al., 1992) (para complejos de especies de mercurio con tioles de bajo peso molecular), NAC y GSH harían parecer ser malas decisiones de tratamiento para la intoxicación por mercurio debido al alto riesgo de redistribución de mercurio a los órganos.

7.2 Zinc

El zinc se ha visto en modelos animales que induce a la producción de metalotioneína, una proteína de unión a metales, en los riñones (Goyer et al., 1995). La metalotioneína es una proteína de bajo peso molecular que se une a metales y que tiene un alto contenido de residuos de cisteína y metales. El mercurio se sabe que forma un complejo con la metalotioneína y la metalotioneína ha demostrado ser un neuroprotector en la exposición al vapor de mercurio (Yoshida et al., 2005). Mercurio inorgánico y mercurio elemental inducen metalotioneína en el riñón, sin embargo, el metilmercurio no induce directamente metalotioneína, sino que lo hace a través del metabolismo a mercurio inorgánico.

7.3 Selenio

El selenio se sabe que afecta a la distribución de mercurio y también que reduce la toxicidad inducida por el mercurio en experimentos con animales. (Goyer et al., 1995). Curiosamente, Hol et al. (2001) reportaron que los niveles de selenio en la sangre fueron significativamente menores en los sujetos que dijeron tener los síntomas de la “enfermedad de la amalgama” que en los sujetos sanos con amalgamas.

Hay pruebas de que el selenio en plasma forma un complejo con el mercurio inorgánico, que luego se une a la selenoproteina-P (Gailer et al, 2000;. Sasakura y Suzuki, 1998), que a su vez parece impedir que el mercurio sea absorbido por los riñones (Yamamoto, 1985). La función de selenoproteína-P no está bien entendida, sin embargo, hay que señalar que los investigadores del área especulan sobre la posibilidad de que juegue tres papeles distintos: (1) defensa antioxidante , (2) un papel en el transporte de selenio, (3) un papel protector como un agente natural quelante de metales  pesados (Chen y Berry, 2003).

Sin embargo, se ha observado en ratas que la administración simultánea de selenio (en forma de selenito de sodio) y un agente quelante (DMSA o DMPS) conduce a la reducción de la excreción y a la redistribución de considerable mercurio, específicamente una reducción de mercurio del riñón y un aumento de las concentraciones en hígado, aunque deberían señalarse otros órganos que no fueron examinados en este estudio (Juresa et al., 2005). Dado que los quelantes utilizados (DMSA y DMPS) actúan para aumentar la excreción urinaria de mercurio y ya que la selenoproteina P parece impedir la absorción de mercurio por los riñones, Juresa et al. (2005) propusieron que la competencia de ligandos entre agentes quelantes y selenoproteina P condujo a la redistribución del mercurio y disminución de la excreción urinaria.

Un factor que complica aún más la relación entre el selenio y la toxicidad del mercurio, es que niveles reducidos de selenio inducen la producción hepática de GSH (Hill y Burk, 1985), resultando en una duplicación de los niveles plasmáticos de GSH. Como se señaló anteriormente, GSH está implicado en la captación de mercurio por los riñones, por lo que el efecto del selenio en los niveles de GSH también puede ser relevante para los efectos tóxicos de mercurio.
Es de destacar que la forma de la ingesta de selenio en los seres humanos es también relevante. El selenio en forma de seleniometionina se ha demostrado que tiene aproximadamente el doble de la biodisponibilidad de selenito de sodio y da como resultado niveles más altos de selenoproteina  P y selenio total en plasma (Xia et al, 2005) (nota: el selenio total comprende selenio unido a proteínas y seleniometionina).

Claramente, la interacción entre el mercurio, selenio, zinc y tioles es bastante compleja. Es probable que la dieta o la suplementación adicional de selenio, zinc y tioles tenga un papel importante en el efecto del mercurio en el cuerpo, y en la excreción por el organismo de mercurio. Se necesita investigación adicional sobre la influencia de factores nutricionales en la toxicidad del mercurio.

7.4 La fibra dietética

La información sobre la influencia de la fibra dietética en la toxicidad del mercurio es escasa. Sin embargo, los estudios in vitro han demostrado que el salvado de trigo puede unirse eficazmente el mercurio y otros metales pesados ​​(Ou et al., 1999). En ratones expuestos al metilmercurio, con una dieta de salvado 30%, se observó el incremento de la tasa de eliminación de mercurio del cuerpo y la reducción del nivel de mercurio presente en el cerebro (Rowland et al., 1986). También se ha informado de que la pectina de manzana llevó a un período reducido de intoxicación en niños con
aumento de la excreción urinaria de mercurio (Sobolev et al., 1999).

Este autor propone un posible mecanismo de acción por la cual el aumento de fibra dietética puede aumentar la eliminación del metilmercurio. El metilmercurio es conocido que se somete a una extensa  recirculación enterohepática (Clarkson, 2002). Como ha sido demostrado in vitro que la fibra enlaza con el mercurio y como la fibra no es absorbible, se propone que la fibra en la dieta interrumpe la recirculación enterohepática mediante la unión del mercurio y sometimiento a excreción, así que conduce a un aumento de la tasa de eliminación de mercurio. Además, Gregus et al. (1992) han sugerido que el ácido alfa-lipoico conduce a incrementar la excreción biliar de mercurio inorgánico en forma de complejos DHLA-Hg2 +. Como estos complejos son especies de mercurio similares al orgánico, es importante considerar que estos complejos pueden ser reabsorbidos por el intestino con alta eficiencia similar a las especies de mercurio orgánico como el metilmercurio. Si este fuera el caso, y si la fibra se puede unir a estos complejos, un aumento de la ingesta de fibra potencialmente puede conducir a la reducción de la reabsorción de estos complejos, lo que llevaría a la eficacia del tratamiento mejorado y reducción de los efectos secundarios.

8. Las pruebas de diagnóstico para la intoxicación con mercurio y la importancia de tioles, ditioles e interacción de ligandos.

8.1 Niveles en sangre y orina

En caso de exposición reciente y aguda al mercurio, los niveles de mercurio en sangre y orina pueden ser útiles para el diagnóstico y propuesta de estimación de dosis (Clarkson, 2002; Risher y DeWoskin, 1999; Risher y Amler, 2005). Sin embargo, para exposiciones a dosis bajas o crónicas (Risher y DeWoskin, 1999), los niveles en sangre y orina no reflejan exactamente los niveles de exposición. Además, el tiempo de retención de mercurio en ciertos órganos, particularmente el cerebro (Braunwald et al, 2001;. Hargreaves et al, 1988;. Opitz et al, 1996;. Takeuchi et al, 1989;.. Vahter et al, 1994), es mucho más largo que el de la sangre. Un caso que cabe destacar es el de un trabajador industrial expuesto a niveles bastante altos de mercurio (Opitz et al., 1996), que después del tratamiento, mostró niveles de sangre y orina en concordancia con una total eliminación corporal de mercurio durante 3 años. Sin embargo, tras la muerte de la paciente 17 años más tarde, depósitos considerables de mercurio todavía permanecían su cerebro. Es evidente que en este caso, los niveles en sangre y orina no son indicativos de la carga de en el cuerpo. (Nota: Para las mediciones urinarias de mercurio, las mediciones de creatinina urinaria deberían ser llevadas a cabo simultáneamente para el control de los efectos de la hidratación.)

9. Pruebas de desafío

En una prueba de desafío, los niveles basales del metal (por lo general un metal específico, por ejemplo, plomo, mercurio) en orina se miden antes de la administración de un agente quelante (por lo general un bolo), y luego, después de un intervalo de tiempo dado una segunda muestra de orina se toma y los niveles de mercurio en la orina se miden de nuevo. Se comparan entre sí los niveles de metal del desafío pre y post.
Tanto DMPS y DMSA se han utilizado para realizar pruebas de desafío para el mercurio con resultados mixtos. (Aposhian et al, 1992a;. Frumkin et al, 2001;.. Roels et al, 1991). Si bien algunos autores han optado por centrarse en el uso clínico de las pruebas de provocación e interpretación de resultados para explicar la falta de claridad en estos resultados (Risher y Amler, 2005), está claro que existen mecanismos y suposiciones más fundamentales a la metodología de la prueba misma que deben ser considerados. En primer lugar, como se discutió anteriormente, es probable que los niveles de tioles, selenio y posiblemente zinc tengan un efecto (directo o indirecto) en la distribución de mercurio. Poco se sabe acerca de la interacción de estas especies con drogas quelantes DMSA o DMPS, aunque ha sido visto que la administración simultánea de selenio con DMSA o DMPS conduce a la reducción de la eficacia del quelante (Juresa et al., 2005). Las pruebas actuales no toman ninguna medida para controlar o tomar en cuenta estas variables confusas.

En un artículo de referencia sobre pruebas de provocación con DMPS, Aposhian et al. (1992a) encontró “. . . altamente significativa correlación positiva entre el mercurio excretado en la orina 2 h después de la administración DMPS y las puntuaciones de amalgama dental.” Es de destacar que los controles de dieta estricta se habían establecido durante este experimento, aunque esto no se detalla explícitamente hasta que se publicó un artículo de revisión posterior (Aposhian et al., 1995). Clínicamente, las pruebas de provocación se realizan a menudo por los pacientes en el hogar (Risher y Amler, 2005), lo que implica que no existan controles dietéticos normalizados. Parece plausible que los estrictos controles dietéticos utilizados por Aposhian et al. (1992a, 1995), pudieran haber minimizado algo (o normalizado) los niveles de ligandos competitivos en el plasma del participante experimental, lo que conduce a un resultado más claro.

En segundo lugar, los grandes bolos que a menudo se utilizan clínicamente en las pruebas de provocación llevan consigo un riesgo inherente de redistribución de mercurio. Como hemos visto anteriormente, los quelantes están en competencia con otros ligandos incluyendo tioles endógenos libres, tioles unidos a proteinas  y metaloproteínas tales como selenoproteina P y metalotioneína. La redistribución se ha reportado en ratas, presumiblemente debido a la competencia de selenoproteina-P, tras la administración de DMPS y DMSA (Juresa et al., 2005). Mediante el uso de un gran bolo, una cantidad más grande de mercurio es probable que se movilice, aumentando así, en el caso de la redistribución, la cantidad de mercurio redistribuido a órganos diana. La redistribución en el cerebro debe considerarse el peor de los casos debido a su larga vida media en el mismo (Braunwald et al, 2001;.. Hargreaves et al,1988; Opitz et al, 1996;. Takeuchi et al, 1989;. Vahter et al., 1994), y la incapacidad de DMSA o DMPS de retirarlo del cerebro (Aposhian et al, 2003;. Buchet y Lauwerys, 1989; George et al, 2004). Además, se debe considerar que reacciones adversas pueden ocurrir, y en tal caso una dosis elevada puede dar lugar a una peor reacción.

En tercer lugar, las pruebas de provocación se realizan a menudo mientras los pacientes tienen amalgamas dentales. Esto plantea la cuestión de si los agentes quelantes podrían quelar el mercurio de las amalgamas dentales lo que conduciría a resultados inexactos y a un más serio riesgo del aumento de mercurio en la carga del cuerpo del paciente. Este autor no está al tanto actualmente de ningún estudio que investigue esta posibilidad.

En cuarto lugar, dado que DMPS y DMSA no quelan el mercurio en el cerebro (Aposhian et al, 2003;. Buchet y Lauwerys, 1989;. George et al, 2004) las pruebas de provocación basadas en estos agentes no reflejan con exactitud los niveles de mercurio en el cerebro. Dado que el cerebro es uno de los principales órganos diana tanto para el mercurio elemental como para compuestos orgánicos, y que el cerebro retiene mercurio durante muchos años (Braunwald et al, 2001;. Hargreaves et al, 1988;. Opitz et al, 1996;. Takeuchi et al, 1989;.. Vahter et al, 1994), este es un defecto bastante grave.

En quinto lugar, no existen valores de referencia establecidos para la exposición al mercurio y ni tampoco un nivel de exposición segura al mercurio (Berlín, 2003; Risher y Amler, 2005). Esto significa que los resultados de las pruebas de provocación no se pueden comparar con medias de población, y esto se ha utilizado para criticar las pruebas de provocación (Risher y Amler,2005). Hay una cierta lógica aquí, sin embargo con el fin de establecer medias de población uno debe establecer primero una prueba precisa. Además, considerando que el mercurio es un elemento altamente tóxico sin función nutricional conocida, ubicado en el medio ambiente (Clarkson et al., 2003), que no se ha establecido limite de exposición segura (Berlín, 2003; Risher y Amler, 2005) y que no hay actualmente una amplia aceptación de métodos precisos para determinar la carga corporal de mercurio aparte de la autopsia, el concepto de media de población establecido para la exposición al mercurio parece, en el momento de escribir esto, un concepto totalmente frívolo.

10. Conclusiones

El papel del mercurio en diversas condiciones crónicas tales como la esclerosis lateral amiotrófica, autismo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y enfermedad de parkinson sigue siendo controvertido. Está claro que todavía hay considerables lagunas en los conocimientos que rodean las acciones biológicas de las especies de mercurio en el cuerpo. Parece, sin embargo, que los pacientes con estas enfermedades están haciendo sus propias opiniones y la búsqueda de tratamiento de quelación por su propia iniciativa o por consejo de profesionales (Berlín, 2003; Risher y Amler, 2005). Claramente hay una necesidad urgente de mayor investigación en varias áreas clave.

DMPS y DMSA son los fármacos de elección en el tratamiento de la intoxicación por mercurio. La evidencia sugiere que no son efectivos al máximo en su papel como quelantes (George et al., 2004) y que son ineficaces para quelar el mercurio del cerebro (Aposhian et al.,2003; Buchet y Lauwerys, 1989; George et al, 2004). Aunque menos tóxicos que los agentes quelantes más antiguos, como British Anti-Lewisita (BAL) y D-penicilamina, tienen algunos efectos secundarios tóxicos (en particular DMPS). Hay una clara necesidad de desarrollo de agentes quelantes más eficaces, seguros, que sean capaces de eliminar el mercurio del cerebro.

Actualmente,  el ALA representa el único agente potencial quelante capaz de acceder al sistema nervioso central y periférico. Aunque un determinado régimen de dosificación se ha demostrado que no  tiene acción quelante (Aposhian et al., 2003), investigaciones anteriores han demostrado que sus acciones dependen del tamaño de la dosis y distribución en el tiempo. (Donatelli, 1955; Grunert, 1960). Se necesita investigación adicional para investigar la utilidad del ALA como un quelador clínico.

Parece evidente desde las obras de investigación revisadas por Bridges y Zalups (2005), que tioles endógenos como cisteína, la homocisteína, GSH y NAC desempeñan un papel importante en la distribución de mercurio por todo el cuerpo. Es probable que esto sea altamente relevante clínicamente y se necesitan estudios para investigar el potencial
efecto de la ingesta de tiol tanto en forma de dieta como suplementos en la distribución de mercurio y toxicidad. Muchos médicos aconsejan GSH o NAC en el tratamiento de envenenamiento por mercurio, lo cual no parece aconsejable a la luz de las pruebas disponibles.

Zinc y selenio también parecen ser capaces de afectar a la distribución de mercurio y a la protección contra toxicidad. Estas parecen ser relaciones muy dinámicas y son mal entendidas en la actualidad. Otros metales esenciales también pueden ser importantes y la interacción de zinc y selenio con quelantes tales como DMPS/DMSA está mal caracterizada

El efecto de la fibra dietética sobre la distribución y eliminación de mercurio sigue siendo un área de investigación en gran parte inexplorada. Sin embargo, los pocos estudios que existen parecen apuntar a que la fibra dietética mejora potencialmente la eliminación de metilmercurio en el cuerpo. El efecto de la fibra dietética sobre la eliminación de DHLA–Hg2 permanece sin cuantificar.

Hay una necesidad urgente de un método preciso de pruebas para los niveles de mercurio en la práctica clínica para casos de exposición histórica, crónica o a baja dosis de mercurio. Mientras que las mediciones de sangre y orina se recomiendan para el diagnóstico de envenenamiento por mercurio (Risher y Amler, 2005), estas son sólo útiles claramente para exposiciones agudas recientes, son de poca utilidad para medir exposición histórica, crónica o a bajas dosis y no son indicativas de los niveles de mercurio en el cerebro. Las pruebas de desafío de quelación actuales son inexactas como uso clínico y debido a las grandes dosis que se utilizan a menudo, conllevan riesgos para el paciente por la redistribución de mercurio y riesgos debido a reacciones adversas a medicamentos. Es también confuso qué efectos quelantes tendrán en un paciente los rellenos de amalgama dental.

Las normas de exposición de la población para la carga de mercurio en el cuerpo, y nivel de exposición segura no se han establecido. En ausencia de pruebas clínicas precisas, tales conceptos tienen poco significado en cualquier caso. Por otra parte, mientras crece el debate sobre la seguridad de la amalgama dental, el timerosal y el consumo de pescado que contiene mercurio y el posible papel de mercurio en las enfermedades crónicas, lógicamente parece que la resolución de estas cuestiones es imposible sin establecer primero un método de precisión clínica para determinar la carga mercurial del cuerpo en los individuos supuestamente afectados.

Dada la posibilidad de que el mercurio podría desempeñar un papel importante en varias enfermedades crónicas, los misterios alrededor de mercurio necesitan urgente resolución. Resulta evidente que los tioles, dithiols, factores nutricionales y las interacciones ligando juegan un importante papel en la toxicología del mercurio. Una mejorada comprensión de la función de estas moléculas parece ser clave para pruebas clínicas mejoradas de la toxicidad del mercurio, y quizás el desarrollo más eficaz de protocolos de tratamiento para las víctimas de envenenamiento por mercurio.

Declaración de conflicto de intereses
No hay conflictos de intereses existentes.

Agradecimientos
Reconozco el apoyo del profesor Kevin Nolan, Real Colegio de cirujanos de Irlanda y del Real Colegio de cirujanos de Irlanda.

Comentarios

8 comentarios en “Revisión sobre quelantes de mercurio y otras cosas

  1. Muy interesante, muchas gracias. Lo del salvado de trigo…

    Publicado por Pedro | noviembre 2, 2013, 6:24 pm
  2. muchas gracias por el articulo!! si que es muy interesante!!. una duda. al inicio donde pone “Las pruebas de provocación con quelantes son peligrosas y no son válidas para determinar si hay intoxicación.” entonces que hacemos cuando no sabemos si es intoxicacion por mercurio? si la analitica no es fiable, el analisis del pelo tampoco en mi caso ya que siempre lo llevo rapado,como puedo saber si lo que tengo es intoxicacion? aparte que me salio alergia al niquel en el test de melissa y me lo tengo que quitar todo el niquel que tengo en la boca, pero al haberme quitado 5 amalgamas debo de quelar ya no se si con dmsa y ala o con dmsa ya me valdria.enhorabuena por el blog muy completo e interesante ya que estas muy informada de todo.

    Publicado por toñito | abril 16, 2014, 12:48 pm
    • Ese es el gran problema de la intoxicación con mercurio, que no hay pruebas fiables. El análisis de pelo mide sobre todo el mercurio que proviene del pescado. Sangre, orina y heces miden exposición a mercurio actual. Si ya no tienes amalgamas el mercurio se introduce lentamente en los órganos y no se puede ver en esos análisis. El de pelo únicamente te puede valer como indicio si cumples con las reglas de recuento de Cutler (unas reglas que no tienen que ver con el valor que te salga de mercurio) y confías en él, claro. Lo mejor es deducir a partir de síntomas y viendo si mejoras tras quitarte los empastes. La gente suele mejorar aunque sea un poco. Si no mejoras, empezar con los quelantes y ver si mejoras. El DMSA se puede usar tras quitarte los empastes, y el ALA se puede empezar a usar al menos 3 meses después de habértelos quitado. Puedes usar sólo ALA o DMSA + ALA. El más importante es el ALA porque es el que entra en el cerebro y quela el mercurio almacenado en él. Ve informándote poco a poco, al principio hay mucha información y te puedes hacer un lío, pero luego ya verás que es todo muy sencillo. En el foro de quelación de dosis frecuentes hay mucha información sobre el protocolo.

      Me alegro que te haya gustado el blog 🙂 Gracias a ti por leerlo.

      Publicado por mercurieta | abril 19, 2014, 1:04 pm
  3. GRACIAS POR TODA ESTA INFORMACIÓN, QUE COMO DICES AL PRINCIPIO ES DIFÍCIL DE ENTENDER JIJI Y MAS SI CASI CREO QUE ESTOY INTOXICADA, RELEER EL ARTICULO Y BUSCARE MAS INFORMACIÓN SOBRE COMO DESINTOXICARME. GRACIAS DE NUEVO Y DIOS TE BENDIGA POR COMPARTIR.

    Publicado por Azucena | septiembre 27, 2016, 3:22 pm
    • Hola! Si piensas que estás intoxicada lo mejor es empezar a quelar con el protocolo de Cutler. Tenemos un grupo nuevo en facebook llamado Afectados mercurio amalgamas, que siguen ese protocolo, y en ingles Andy Cutler Chelation Think Tank. Ahí puedes preguntar cualquier duda que tengas, contar tu problema, desahogarte, lo que quieras!

      Publicado por mercurieta | septiembre 27, 2016, 5:39 pm
  4. Muchas gracias por la información y por el trabajo publicado, es de mucho interés. Me estoy intentando informar sobre la eliminación de aluminio y compuestos perfluorados, en especial el ácido perfluorooctanoico (PFOA). es el producto utilizado junto con el TEFLON para fabricar sartenes antiadherentes, su prohibicion ha sido tardía pero no absoluta cuando demostró ser un potente mutógeno y cancerígeno, pongo un informe científico que puede ser de interés: https://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/657849/
    Por otro lado se habla mucho de metales pesados y se dan claros ejemplos, pero pocos sobre el aluminio. ¿Estas terapias de quelación son efectivas tambien para el aluminio?. Muchas gracias por el trabajo.

    Publicado por Antonio | octubre 5, 2016, 11:34 pm

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